מחלת הסרטן מדאיגה פילים שיכולים להרגיש חופשיים לשכוח

פילים הם אחד ההסתברויות הגדולות ביותר של הטבע - תרתי משמע. איכשהו מצליחים גופם הקולוסאלי להתמודד עם הסיכויים: למרות העובדה כי התאים שלהם מספרים על בני אדם על פי גורם של כמאה, תמותה מסרטן הפילים היא איכשהו רק שליש משלנו.

תוכן קשור

• האם עלינו לחלוק טיפולים בסרטן אנושי עם צבים גידולים?
• כלבים ירחרחו סרטן בטן במשפט יפני חדש

חוסר עקביות מבלבל זה מציק מדענים במשך עשרות שנים. יש לזה אפילו שם: הפרדוקס של פטו, הנהון לאפידמיולוג שהבחין לראשונה בתופעה בשנות השבעים, בחקר בני אדם ועכברים. אולם מחקרים חדשים שפורסמו היום בדו"חות תאים מראים שכדי לשמור על סרטן במפרץ יש לפיל טריק מטריף את הגזעים שלהם - כפתור להשמדה עצמית מולקולרית, שמונעה מחדש מעבר לקבר.

במבט ראשון, להיות רב תאי נראה כמו הופעה נהדרת למדי. זה מאפשר קיומם של אורגניזמים חזקים ומורכבים יותר שיכולים לטפס על שרשרת המזון. אבל הכמות היא חרב פיפיות.

דמיין חפיסת קלפים. חמישים ושתיים הלבבות, האדים, המועדונים והיהלומים הם תאים בריאים לחלוטין, אבל שני הבודקים - אלה הם סרטן. בניית גוף זה כמו לבחור קלפים אחד אחד מהסיפון הערום הזה בלתי נמנע. ככל שהגוף גדול יותר, יש לצייר יותר קלפים - וכך הסיכויים להישאר בטוחים נמוכים יותר. כל כרטיס נוסף הנו נקודה נוספת להשחתה.

כל צרכי הסרטן הם תא בודד - ג'וקר אחד ערמומי - שיכול להשתנות ולהפעיל אמוק, ובסופו של דבר ליצור צבא שאינו יודע שובע שמאבטח את משאבי הטבע של הגוף ומגורש איברים חיוניים.

המדע אישר לעתים קרובות דפוס מעורער זה: כשמדובר בכלבים, לגזעים גדולים יותר יש שיעורים גבוהים יותר של גידולים, ואילו גורים מעניני חיסון נחסכים. אצל בני אדם, פשוט בהיקף של כמה סנטימטרים עולה הסיכון לחלות בסרטן.

בהמות כמו פילים ולווייתנים, לעומת זאת, מגדילות את אפם המשמעותי לעיתים קרובות בגלל מגמה זו. איכשהו, למינים הגרגנטואנים האלה יש פחות בדיחים בסיפון שלהם - או שהם תכננו דרך לסקר אותם מהתוצר הסופי.

הפרדוקס של פטו מכביד על המוח של וינסנט לינץ ', פרופסור לביולוגיה אבולוציונית באוניברסיטת שיקגו, במשך שנים. אז לינץ 'וקבוצת המחקר שלו התלהבו לחשוף קטע מהפאזל בשנת 2015, אז הם ואחרים דיווחו כי פילים נושאים עותקים נוספים של גן הלוחם בסרטן בשם TP53 .

כדי להגן על סכנות הצמיחה הגידולית, אפילו התאים העמוסים בתאים עוצרים ללא הפסקה כדי לבדוק את התקדמותם. אם תא חש בחבלה או נתקל בשגיאה, כמו נזק לקוד ה- DNA שלה שעלול להוביל לסרטן, עליו לבחור בחירה מהירה: האם תיקון תקין? אם כן, האם שווה את הזמן והאנרגיה? לפעמים, התשובה היא לא, והתא מתמודד עם נתיב של הרס עצמי. הימנעות מסרטן היא עניין של ניגובו באיבו, אפילו אם זה אומר להיפרד מתא שימושי אחרת.

TP53 מייצר חלבון שהוא בית הספר המקפיא של התא, וממתין בשקידה את פס הייצור כדי לבצע בדיקות שגרתיות ובקרת איכות. תחת העין הפקוחה של TP53, צפויים התאים להראות את עבודתם ולבדוק שוב את תשובותיהם. אם TP53 תגלה שגיאה קשה במיוחד, התאים יצטוו להתאבד בתהליך שנקרא אפופטוזיס. למרות הקיצוניות, הקרבה כזו עשויה להיות מחיר כדאי לשלם כדי להימנע מתפשטת שושלת של שיבוטים סרטניים.

עם פרשים אמיתיים של TP53s - 20 זוגות בכל תא - פילים מצוידים היטב למעקב סלולרי. אבל כציר מצמרת, TP53 בעיקר מתערער באמצעות האינטרקום - ולא נותר ברור מה בדיוק מבצע את צווי הצעדה שלו, ואיך.

חואן מנואל וקסז, סטודנט לתארים מתקדמים בקבוצת המחקר של לינץ ', טען שצבא חימוש בית ספר יזדקק גם למעפילים בספדים כדי לעשות את עבודתו המלוכלכת. אז הוא החליט לדפדף בגנום הפיל בגנים אחרים עם עותקים מרובים. כשווסקז הורה על גנים של פילים לפי מספר הכפילויות שביצעו, הוא לא היה מופתע לראות את TP53 הגועש בראש רשימתו. אולם מייד מתחתיו, נמצא גן בשם "גורם מעכב לוקמיה", או LIF .

עם שם כזה, יתכן ונקרא גם הגן "תוצאה הניתנת לפרסום." ללינץ 'ו-ווזקס נראה כמעט טוב מכדי להיות אמיתי. וזה יכול היה להיות; Vazquez עדיין היה צריך להוכיח כי הגן המועמד שלו אכן חי את הכסף שלו.

כאשר החוקרים סרקו את הגנום של 53 מינים שונים של יונקים, הם גילו כי התאים של מרבית בעלי החיים הללו, כולל בני אדם, נשאו רק זוג אחד של גנים LIF . אולם לפילים, לסובבי ים וסלעים - שהיו קשורים זה לזה מקרוב - היו בין שבעה ל -11 זוגות נוספים של LIF. באביה הקדמון המשותף של בעלי החיים, מישהו השאיר את הגן המקורי על מכונת ההעתקה ונדד משם. למרות זאת, רוב הכפילויות של ה- LIF היו סריקות חלקיות בלבד, והפכו למנותקות עם הזמן.

אבל, בבית הקברות השלווה הזה, זומבי בודד הסעיר: שלא כמו האחרים, עותק אחד, LIF6, החיה את עצמו רק בקו הפילים. איכשהו, ה- LIF6 של הפיל רכש באופן מתגבר את מתג ההפעלה שהפך אותו לתגובה ל- TP53 - מוטציה אקראית ובלתי סבירה שהפכה את הזבל הגנטי למכונות מעובדות. "זה אחד מהדברים שכמעט לא נשמעו להם", אומר ווזקס.

עכשיו, כאשר TP53 הינה בחומרה, LIF6 הגיע לרוץ. בכל פעם שנפרצה שלמות גנטית של תא פיל, TP53 היה מעביר את מתג ה- LIF6 . לאחר מכן LIF6 ייצר חלבון שתקע חורים במיטוכונדריה של התא, או תחנת כוח אנרגטית. מהלך זה, שגרם למעשה למנוע התא, הפעיל ספופו סלולרי מיידי. וכאשר החוקרים חסמו את הביטוי ל- LIF6 בתאי הפילים , הם נטו פחות להשמדה עצמית בתגובה לנזק שנגרם ל- DNA הסרטני, במקום זאת דומים לתאים הקשוחים יותר של רוב היונקים האחרים. נראה היה שתאי הפילים מיהרו לוותר על רוח הרפאים - אך כשמדובר בסרטן, זו הייתה ברכה בתחפושת.

מערכת זו, גם אם הייתה הפכפכה, נראתה כמגן על גופו של הפיל. זה לא שהפילים היו פחות רצים סרטניים בסיפונים שלהם; הם פשוט היו מתאימים יותר לבדיחות הג'טיסון לערימת ההשלכה ולצייר שוב. על ידי אילוץ תאים למות לפני שהם יכולים לחלות בסרטן, LIF6 הגן עליהם מפני מחלות.

ג'סיקה קנינגהאם, ביולוגית סרטן במרכז לסרטן מופיט שלא הייתה קשורה למחקר, שיבחה את איכות "המדרגה הראשונה" של המחקר. "הם משתמשים בכל הניסויים הטובים ביותר שאתה יכול לעשות כדי לחקור את זה", היא אומרת.

מבחוץ נראה כי פילים הבינו את זה. מדוע כל צורות החיים לא עקבו אחר כך? כדברי לינץ ', "אין דבר כזה ארוחת צהריים בחינם."

קנינגהם מאשר את הרעיון הזה. "עלות דיכוי הסרטן באורגניזמים רב-תאיים חייבת להיות יקרה מאוד, " היא אומרת. "אם זה היה זול, היינו עושים את זה כל הזמן."

מתברר כי קפריסיות הסלולר מגיעות עם חסרונות משמעותיים. תאים שמחים על ההדק יכולים להיות מהירים מדי לערבות. יש להחליף כל תא שבוטל - והחל מהתחלה זה תהליך מסורבל.

צ'י ואן דנג, שחוקר גם את הבסיס המולקולרי של הפרדוקס של פטו אך לא השתתף במחקר זה, מציין שיכולות להיות הסברים אחרים מדוע הפילים אינם חולי סרטן. למשל, מינים גדולים יותר נוטים לחילוף חומרים איטי יותר. לתאים שלוקחים את זמנם עם צמיחה וחלוקה עשויים להיות יותר זמן לטפל בטעויות גנטיות.

"המתאם [עם כפילויות של מדכאי גידולים והפחתת הסיכון לחלות בסרטן] ברור, אך אין לנו סיבה ותוצאה, " מסביר דנג, שהוא המנהל המדעי של מכון לודוויג לחקר סרטן ופרופסור בוויסטאר. המכון בפילדלפיה. המקרה לכך עשוי להיות נכון במיוחד כשמסתכלים על יותר מעץ החיים: פילים אינם לבד בזכות הפרדוקס של פטו. כפילויות של TP53 ו- LIF6 עשויות להיות דרך אחת לעקוף סרטן, אך חריגות גנטיות אלה לא נמצאו במינים אחרים עמידים לסרטן כמו לוויתנים - כלומר קיימים ככל הנראה סוגים רבים נוספים של דיכוי סרטן.

בנוסף, לדברי קנינגהם, דיכוי סרטן לא תמיד הולך יד ביד עם גוף גדול. חולדות ועטלפים עירומים בגודל של ליטר הם גם עמידים בצורה בלתי רגילה לסרטן. גורמים נוספים עשויים לשחק - כמו מערכת תיקון יעילה-היפר שיכולה לתקן נזק ל- DNA לפני שיהיה מאוחר מדי.

כמובן, שיטות שונות אלה לבלימת סרטן אינן בלעדיות זו מזו. מדענים נוטים להסכים כי מסלול אחד, לא משנה כמה חזק הוא, לא סביר להסביר את כל הפרדוקס של פטו, במיוחד על פני מינים מגוונים שנפרדו זה מזה באלפי שנים.

באחד הניסויים הסופיים שלהם, Vazquez ועמיתיו הוסיפו LIF6 לתאי המכרסמים, אשר בדרך כלל נושאים רק זוג אחד של גני LIF . עם מערך חדש של מסכי אולם סקופנטיים כדי לשים לב ל- TP53, תאי מכרסמים פצועים הלכו בשקיקה אל הקרש. אך ההשפעה הייתה צנועה: מכיוון שתאי מכרסמים נבדלים מתאי הפיל בדרכים רבות אחרות (כולל חוסר בולט בזוגות נוספים של TP53 ), פשוט הוספת LIF6 לא הספיקה לייצר כלאיים עמידים לסרטן לחלוטין. ככזו, ליסה אבגלן, ביולוגית סרטן במכון לסרטן האנטסמן מאוניברסיטת יוטה, אומרת שיש צורך במחקרים נוספים בכדי לאשר שמניפולציה של LIF6 בתאים אצל יונקים אחרים, כולל בני אדם, היא תוצאה.

עם זאת, אבגלן, שהוביל את אחד המחקרים המקוריים על שפע ה- TP53 בפילים בשנת 2015 אך לא היה מעורב במחקר זה, מדגיש כי ההבדלים בין המינים אינם פוסלים ממצאים כה חשובים.

"לכל מין תהיה הגנה אחרת, " היא אומרת. "ככל שאנו מבינים יותר על ביולוגיה בסיסית, כך אנו יכולים לתפעל תאים אנושיים כדי להיות כמו בעלי החיים האלה. לטבע יש הרבה מה ללמד אותנו אם אנו יודעים לאן לחפש. "