מה חדש ומה לא, בלידתם המדווחת של תינוקות CRISPR

ההכרזה של החוקר הסיני He Jiankui בטענה כי יצרה את התינוקות הראשונים בעריכת הגנים - תאומים שגנום שלהם השתנה, כעוברים, תוך שימוש בטכנולוגיית CRISPR - טלטלה את העולם המדעי והביאה לעלמה של מחלוקת אתית. הניסוי, אם תאמת את תוצאותיו על ידי ביקורת עמיתים, בהחלט יביא לשימוש CRISPR בבני אדם רחוק יותר מכפי שהיה לפני כן. אבל איפה, בדיוק, תינוקות ה- CRISPR עומדים בתחום המהיר של העריכה הגנטית?

עבודתו (שטרם פורסמה בכתב עת שנבדק על ידי עמיתים או אומתה באופן עצמאי) הייתה כרוכה ביצירת עוברים מאם בריאה ואב חיובי ל- HIV ויישום הכלי לעריכת גנים CRISPR-Cas9 על אותם עוברים להסרת הגן CCR5, המאפשר ל- HIV להיכנס לתאים. העוברים ששונו ב- CRISPR הובילו להריון ובסופו של דבר, לידתם של ילדות תאומות בשם לולו וננה. נאמר כי אחד הילדים חסר בשני העותקים התפקודיים של הגן CCR5, אשר ימנע ממנה להידבק באיידס אי פעם, ואילו לשני יש עותק פונקציונלי אחד, כלומר היא עדיין יכולה להידבק בנגיף.

לידתם של לולו וננה בהחלט תייצג ראשונה בתחום הנץ של עריכת גנים. אולם קירן מוסונורו, קרדיולוג וגנטיקאי בבית הספר לרפואה בפרלמן באוניברסיטת פנסילבניה, שעיין בכתב יד ראשוני של צוות He עבור סוכנות הידיעות אי.פי.אס, אומר כי ההכרזה שהוא "אינה מייצגת בשום צורה התקדמות מדעית" מכיוון ש"שום דבר לא מנע קודם חוקרים שערכו עוברים אנושיים מלעשות זאת, למעט האתיקה והמוסר שלהם. "

CRISPR (העומד על חזרות קצרות בין פלינדרומיות מקובצות במרווחים קבועים) הוא חומר גנטי המצוי בחיידקים ובפרוקריוטים אחרים שניתן להשתמש בהם למיקוד לעומדים ספציפיים של DNA. הטכנולוגיה עובדת על ידי החדרת גדיל מתוכנת בקפידה של RNA לתא. ה- RNA יכול לאתר רצף יעד של DNA ובעזרת אנזים (לרוב Cas9), לחתוך את ה- DNA במקום המיועד. מנגנוני תיקון ה- DNA המקוריים של התא יתקנו את השבירה, יסירו חלק מהרצף הגנטי, והחוקרים יכולים גם להוסיף גדיל DNA מבוקש לתא שיוחלף לגן הצודק.

בשנת 2012 צוות מדענים בראשות ג'ניפר דודנה מאוניברסיטת קליפורניה, ברקלי ואמנואלה צ'רפנטייה, כיום ממכון מקס פלאנק, (וכמעט באותה עת, החוקרת הליטאית וירג'יוס סיקסניס) רתמו את רצפי CRISPR כדי לצלם ולערוך DNA פרוקריוטי, או חד תאיים. כחצי שנה לאחר מכן, כמה מדענים, החל מהפנג ג'אנג של המכון הרחב וכנסיית ג'ורג 'של הרווארד, היו חלוצים דרך להשתמש ב- CRISPR לעריכת DNA רב-תאי, כולל בבני אדם.

המחקרים חוללו מהפכה בעריכת הגנים. הפשטות והיעילות של CRISPR פוצצו טכניקות קודמות מהמים.

הפריצה הראשונה של CRISPR בעוברים אנושיים הגיעה בשנת 2015, כאשר המדענים הסינים קנקוואן ג'ו וג'ונג'יו הואנג השתמשו ב- CRISPR בכדי להסיר גן שכאשר הוא מוטציה גורם להפרעת הדם תלסמיה בדם. עם זאת, אף אחד מהעוברים שהתקבלו לא נחשב כמוצלח; הם הראו עריכות גנטיות לא מכוונות כמו גם פסיפס, כלומר התאים לא אימצו באופן אחיד את השינויים הנגרמים על ידי CRISPR. בהבחנה מכרעת מיצירתו של He, השתמשו ג'ואו והואנג בזיגוטות תלת-גרעוניות (ביצה אחת, שתי זרע) במחקרם, שלא יכול היה להתפתח לבני אדם בוגרים אם היו מושתלים ברחם.

בשנה שעברה, צוות שהובל על ידי שוחרט מיטליפוב מאוניברסיטת אורגון לבריאות ומדע, בנה את עבודתו של ג'ואו והואנג והשתמש בהצלחה ב- CRISPR בכדי להסיר גרסה גנטית מעוברים הגורמת לקרדיומיופתיה היפרטרופית, מצב לב קטלני. העוברים של מיטליפוב היו קיימא וחסרים את העריכות והפסיפס הבלתי מכוון של ניסויים קודמים, אך החוקרים לא נתנו להם להתפתח יותר משלושה ימים, בשלב זה הם הופרדו וניתחו גנטית. בהצהרה כתב מיטליפוב כי בניגוד למחקר שלו, עבודתו "כוללת השתקה של גן תקין ואז העברת העוברים כדי להקים הריון, ככל הנראה עם מעט פיקוח מדעי. התוצאה של עבודה זו אינה ניתנת לחיזוי וחסרה הקפדה על ניסוי קליני מתוכנן היטב. "

כמה מהמדענים שעזרו בפיתוח טכנולוגיית CRISPR גינו את הנס, כאשר ג'אנג קורא "מורטוריום להשתלת עוברים ערוכים" עד שהטכנולוגיה תתקדם הלאה. עם זאת, הכנסיה נקטה בעמדה מתונה יותר, הטילה ספק בכמה מבחירותיו אך אמרה למדע, "בשלב מסוים, עלינו לומר שעשינו מאות מחקרים בבעלי חיים ועשינו לא מעט מחקרי עוברים אנושיים."

לטכנולוגיית CRISPR מגוון רחב של יישומים פוטנציאליים, בעיקר בענף החקלאות והתרופות. אולם בשנים האחרונות CRISPR עשה את דרכו למחקר קליני תוך התמקדות במניעת מחלות אנושיות.

בשנת 2016 פרצו מדענים סינים כראשונים שהזריקו תאים בעריכת CRISPR לאדם. המחקר הדומה הראשון בארצות הברית מגייס כעת. המטרה היא לעזור לחולי סרטן על ידי הסרת תאי ה- T שלהם, לצבוט אותם כדי להפוך אותם ליעילים יותר במלחמה בתאי סרטן, ולהכניס מחדש את תאי החיסון המותאמים לזרמי הדם של החולים. ההבדל המכריע בין קו עבודה זה ועריכת עוברים, טוען החוקר הראשי אדוארד סטטמאואר, הוא שעבודת "ex vivo" כוללת שינויים גנטיים מחוץ לגוף המטופל ורק לסוג מסוים של תא. לעומת זאת, לשינוי בתאים עובריים יש פוטנציאל להשפיע על כל תא בודד בגופו של האדם שהתקבל, ושינויים "קויים" אלה יועברו גם לכל צאצאים עתידיים.

נראה שהוא ציפה את הזעם בגלל לידות התאומים. בסרטון שפורסם ביוטיוב ביום בו החדשות הוא אומר, באנגלית, "אני מבין שהעבודה שלי תהיה שנויה במחלוקת, אבל אני מאמין שמשפחות זקוקות לטכנולוגיה זו, ואני מוכן לקחת עליהן את הביקורת."

כפי שצפה, עבודתו של He כבר הוסרה על ידי מדענים ואתיקה כאחד. פאנל האקדמיה הלאומית למדעים הגיע למסקנה לאחרונה כי שינויים ביבול בבני אדם עשויים להיות מותר, "אך רק לאחר הרבה יותר מחקר כדי לעמוד בתקני סיכון / תועלת מתאימים", "תחת פיקוח קפדני", ורק מסיבות משכנעות כמו לאפשר לזוגות עם מחלות מורשות ובלתי ניתנות לטיפול בילדים בריאים. הנחיות סיניות, תוך איסור על מחקר קליני המפר "עקרונות אתיים או מוסריים", אינן מעורפלות. עם זאת, סגן שר המדע והטכנולוגיה של סין אכן איפיין את מחקריו כ"בוטות "המפרים את החוק בטלוויזיה בבעלות המדינה.

עבודתו, שנערכה בסודיות וזוהתה כמחקר ל"פיתוח חיסון לאיידס "בטופסי הסכמה של משתתפים, נמצאת כעת תחת חקירה משותפת של רשויות בריאות ואתיקה מקומיות. בנוסף, בית החולים שנזן הרמוניקי, שרשום כי אישר את אתיקת הפרויקט, שחרר הודעה בה הכחיש את מעורבותו.

מכיוון שעבודתו, למרות שהוגשה ליומן, טרם נבדקה על ידי עמיתים ופורסמה, אי אפשר לשפוט האם העריכה הגנטית שלו הצליחה או לא. מוסונורו אומר כי הנתונים שראה הצביעו על פסיפס לפחות בשליה אחת ועריכה מחוץ למטרה בעובר אחד (אך לא בדגימות שליה). מצגתו בוועידת עריכת הגנים שהייתה בהונג קונג השבוע הותירה כמה קולגות משוכנעים בתוצאותיו, אולם לאחרים יש עדיין שאלות מתמשכות, לפי הטבע .

מעבר לדיוק בטענות He, מדענים הביעו דאגה רחבה יותר מכיוון שאנשים ללא הגן CCR5 יכולים להיות פגיעים יותר למחלות אחרות כמו שפעת. כמו כן, הוא נקט סנקציות לשימוש ב- CRISPR כאשר קיימות שיטות יעילות אחרות המאפשרות לזוגות חיוביים ל- HIV להביא ילדים בריאים, כמו למשל "לשטוף" זרע לפני הפריה חוץ גופית מבלי לבצע שינויים גנטיים כלשהם. עם זאת, השיטה שלו, הכוללת שטיפת זרע כמו גם עריכת הגנים של העוברים, היא בעלת פוטנציאל להוליד ילדים חסינים מפני נגיף HIV. אך כמובן, כל עריכה גרמנית מעלה פרץ של שאלות אתיות בהמשך הדרך, מכיוון שלולו וננה יכלו להעביר כל מוטציה לא מכוונת בגנום שלהם, אם היו בוחרים להביא ילדים לעולם.

בהתחשב במהומה הבינלאומית, מומחים חוששים גם כי הגישה הפרשנית של He עשויה להשפיע על מצוקת המחקר העתידי, מה שעלול להוביל לניסויים דומים לחצאית פרוטוקול.

"לא הייתי קורא לזה הישג היסטורי", אומר מוסונורו. "הייתי קורא לזה הפרה אתית היסטורית."