בשנת 2009 פרסמה ענקית הפארמה GlaxoSmithKline מאמר במחקר אנטי - ויראלי, המתאר תרופה חדשה ומבטיחה שמדענים שלה חוקרים. התרופה, המכונה GSK983, הייתה אנטי-ויראלית רחבת-ספקטרום - תרופה שיכולה להילחם במגוון ווירוסים שונים - שנראתה יעילה כנגד HPV, מונונוקליוזיס ועוד. העיתון תיאר את הסינתזה וההשפעות של המתחם והמשיך להסיק שהוא מצדיק מחקר נוסף. אך באופן מוזר, על פי המחקר, לחוקרים לא היה מושג כיצד המתחם עובד.
ענקית הפארמה הכניסה משאבים רבים לתרופה; מאמר מקביל מראה סינתזה בסדר גודל של קילוגרמים, ובוצעו כמה ניסויים בבעלי חיים. ואז, החברה הפסיקה בשקט את הניסויים שלה. GSK983 ננטש.
שנים חלפו, אך התרופה לא נשכחה. כאשר לא יצאו מאמרים עוקבים, קבוצת מדענים בסטנפורד החליטה להתמודד עם הבעיה בעצמם. "היה מעניין שהיה אנטי-ויראלי טוב שהתעשייה נותרה לבד, כנראה מכיוון שהם לא הצליחו להסביר את אופן הפעולה של התרופה הזו, " אומר ג'אן קרט, המנהל מעבדה לווירולוגיה בבית הספר לרפואה בסטנפורד. קרט שיתפה פעולה עם עמיתים מהמחלקות לגנטיקה וכימיה במחקר שפורסם ב- Nature Chemical Biology במרץ ובדק את המנגנון של GSK983 והתייחס לחלק מבעיותיו.
הודות למספר טכניקות חדשות, ל- GSK983 עשוי להיות עתיד ככל שיהיה - כזה שיכול לעזור לרופאים להילחם במחלות מתעוררות כמו זיקה מבלי שיצטרכו לעבור כמה שיותר קלטות רשמיות של ה- FDA. אבל GSK983 היא רק תרופה אחת, החלה רק על סוגים מסוימים של נגיפים. זה יכול להיות נהדר, או שזה יכול להיות פשוט אחד בשורה של תרכובות בחיפוש אחר אנטי-וויראלים רחבים-ספקטרום - ותוכנית של סינון גנטי כפול שפורסם במחקר זה יכולה להיות כלי עוצמתי שתאיץ את כל התהליך.
אם יש לך זיהום חיידקי, תפני לרופא שרשם אנטיביוטיקה. חלקם יעילים יותר מאחרים, וחלקם מתאימים יותר לזיהומים מסוימים, אך באופן כללי, אם זורקים אנטיביוטיקה על חיידק, זה יבהיר את הזיהום. לא כך עם וירוסים, שרובם דורשים תרופות או חיסונים ממוקדים משלהם. התהליך לפיתוח טיפולים כאלה יכול להימשך עשור ויותר, ובאופן זה התפתח הנגיף לעיתים קרובות והשתנה.
זו הסיבה שאנטי-ויראלי בעל מגוון רחב יכול להיות חזק כל כך. שימוש בתרופה אחת (או במספר קטן של תרופות) החלים במגיפות מתהוות כמו זיקה, כמו גם מחלות נדירות שאינן מושכות תשומת לב מספקת כדי להצדיק תרופות ספציפיות, יהיה חשוב מאוד לחברות התרופות והן לארגוני בריאות הציבור, לזרז את התגובה הגלובלית למגיפה ולהציל חיים.
אך בדרך כלל, התפתחות אנטי-ויראלית היא תהליך איטי עד כאב. שלא כמו חיידקים, הרגישים לאנטיביוטיקה כללית, זהו אתגר ליצור תרכובות אשר יתמקדו בוירוסים מרובים מכיוון שהדרך בה שכפול הנגיפים הם כה מגוונים, ובגלל שהם פעילים בתאים של המארח, מסביר יוהאן ניץ, פרופסור לווירולוגיה באוניברסיטה אוניברסיטת לובן, בלגיה הדוגלת במחקר רחב-טווח מזה עשרות שנים.
קצב התפתחות התרופות יכול להיות מפתח למזעור היקף ההתפרצות. "אם מתגלה פתוגן חדש, כמו במקרה של זיקה, ואתה צריך להתחיל לפתח תרופות בזמן שהפתוגן החדש הזה מתגלה, אתה מאוחר מדי מכיוון שלוקח 8-10 שנים בממוצע לפני שיש לך תרכובת שפותחה במעבדה לשימוש קליני ", אומר Nyets. כאשר הקונגרס מתלבט כיצד (וכמה) לממן את מחקר זיקה, אנו נופלים רחוק יותר ויותר מאחור.
GSK983 מכוון לקבוצת וירוסים החוטפים את ה- RNA של התא המארח ומשתמש במנגנון שכפול זה כדי לייצר יותר וירוסים. שיבוש תהליך זה (טכניקה המכונה מיקוד לפי מארח) היא אחת הדרכים לתקוף זיהום, אך מכיוון שהאנזימים בהם הנגיף משתמש בכדי לחטוף את התא המארח חשובים למארח עצמו, תופעות לוואי כוללות לרוב הרג או פעלול תאים שאנחנו מנסה להגן.
צוות סטנפורד חשד שזה יכול להיות מה שמאריך את GSK983. במאמר המקורי ציינו המחברים כי תאים מארחים ימותו לפעמים או יפסיקו להתרבות עם מתן התרופה. "האתגר הוא להפריד בין ההשפעות האנטי-ויראליות ועיכוב הצמיחה", כתבו המחברים. GlaxoSmithKline אישר כי התרופה מעולם לא התקדמה לניסויים בבני אדם בגלל רעילות.
"אין לנו באמת מושג מה התוכניות של GSK לתרופה זו, מה הממצאים האמיתיים שלהן, באופן פנימי", אומר מייקל בסיק, פרופסור שמעבדתו ניהלה מסכים גנטיים למחקר סטנפורד. באסיק היה צריך לגלות בדיוק לאילו גנים התכוונה התרופה, כדי שיוכלו להבין מה הורג את התאים. לשם כך הוא השתמש בטכניקה חדשה לחלוטין - או, באמת, שתי טכניקות במקביל: הפרעות CRISPR ו- RNA.
CRISPR היא הטכנולוגיה העדכנית ביותר לעריכת גנים, המשתמשת בחלבון כדי לפצל, או במקרה זה, לגזור מידע גנטי. זה לא כל כך פשוט כמו לעבור למתג, אבל התהליך מכבה את הגנים ביעילות בזה אחר זה, כדי לראות אילו משנים את התנהגות התרופה.
הפרעות RNA, לעומת זאת, מציגות קטע של נתוני RNA, שכאשר מתועתקים, מדכא את פעולת הגנים, במקום לכבות אותם לחלוטין. מכיוון שהדבר משנה את תפקוד הגנים, במקום להרוס אותם, הם שומרים על חלק ממעשיהם. לפיכך, הטכניקה מייצרת נתונים על גנים חיוניים שאם הם הושלכו לחלוטין היו הורגים את התא.
כל טכניקה מוצאת מערכת גנים שונה; על ידי התייחסות צולבת אליהם הצליח צוות סטנפורד לבודד יעדים סבירים - כלומר הגנים (והאנזימים שהם מייצרים) שהתרופה משפיעה עליהם.
"המטרה של מאמר זה היא לומר, אתה מקבל, על ידי ביצוע שתי האסטרטגיות הללו במקביל, תמונה הרבה יותר מקיפה של הביולוגיה של המערכת, ובמקרה זה, הביולוגיה של אופן הפעולה של תרופה מסוימת זו, " אומר באסיק.
מה שהראה היה זה: GSK983 פועל כאינטרפרון - הוא חוסם אנזים הנקרא DHODH המשמש לשכפול. (למעשה, זה היה גם הניחוש של GlaxoSmithKline.) ללא אנזים זה, הנגיף מבוסס ה- RNA ולא התא המבוסס על DNA יכול לשכפל. תובנה זו נותנת לחוקרים הבנה טובה יותר כיצד למנף את התרכובת להילחם בווירוסים מסוג זה מבלי להרוג את התאים שהם מנסים להציל.
זה עדיין משאיר את בעיית הרעילות. אולם על ידי ידיעה איזה אנזים נחסם, צוות סטנפורד הצליח לשחזר רק את שכפול ה- DNA על ידי הוספת תרכובת בשם deoxycytidine, ובכך להפוך רעילות אך לא פעילות אנטי-ויראלית. הם הראו את יעילותה עם דנגה, אומר קרט, והשלבים הבאים כוללים בדיקה על זיקה.
זה נבדק במבחנה רק במבחנה, מציין בסיק ובדיקות in vivo נמצאות בתהליך. זה אכן מצביע על פוטנציאל עתידי עבור GSK983, אך אולי חשוב מכך, הוא מראה שמסך ה- CRISPR / RNA הכפול יכול להיות שימושי כנגד אחד מאבני הנגף העיקריות לגילוי תרופות. "יש לך סדרה של מולקולות, אתה לא יודע מה היעד שלהם", אומר בסיק. "[אם] נוכל להיכנס עם הטכנולוגיה הזו ולזהות את היעד בפועל, זה באמת אמור להקל על פיתוחן של תרופות אלה."
GlaxoSmithKline מצידו מקשיב. "העניין המחודש הניע אותנו לבחון שוב כיצד נוכל לפרסם את הנתונים ולהנגיש את המידע לקהילה המדעית, " אומרת דוברת קתלין קוקה.
