המהפכה האופיואיד הממושכת של אמריקה סוף סוף כאן

לחם, אולי יש לך מזל טוב לדעת, הוא צמיחה גרמית שמתהווה בבסיס הבוהן הגדולה. כאשר אותה בליטה מתחילה לעצבן את שאר כף הרגל, היא צריכה ללכת.

תוכן קשור

• מינון יתר של הרואין בארה"ב כמעט פי ארבעה
• במדינות עם מריחואנה רפואית יש פחות מוות משככי כאבים
• ארס המבה השחור מכה את מורפיום כמשכך כאבים

התנצחות תהיה התגובה הנכונה כאן. בסולם הכאבים, ניתוח כריתת bunion לא משתווה לניתור של גפה; זה גם לא מסוכן מבחינה רפואית. אבל מכיוון שזה "כולל גילוח של עצם נוספת וכריתת הבוהן הגדולה לשניים והצמדה זו לזו", אומר דייויד סורגל, קצין הרפואה הראשי בחברת התרופות טרוונה אינק, "זה למעשה ניתוח כואב מאוד." זה ראוי לנצח. האיכות הופכת אותו לניתוח המושלם לבדיקת משככי כאבים חדשים ועתיקים - כמו Oliceridine, התרכובת החדשה והמבטיחה ביותר של Trevena.

במשך יותר מ -200 שנה הרופאים הרגיעו את כאביהם של המטופלים שלהם באמצעות מורפיום, התרופה מבודדת מהפרג האופיום ונקראת על שם מורפיוס, אל החלומות היווני. ומורפיום בדרך כלל עמד במוניטין שלה כמשכך כאבים יעיל. אך בגלל האופן בו היא פועלת על מערכת העצבים המרכזית, למורפין יש שורה של תופעות לוואי ידועות לשמצה, החל מבחילות ועד דיכאון נשימתי מסכן חיים ועד התמכרות. אז בשנת 2014, Soergel וצוותו חיפשו משכך כאבים בטוח יותר - ויעיל יותר. התקווה הייתה כי Oliceridine יכול לספק הקלה בכאב שווה או טובה יותר מאשר מורפיום, תוך הקטנת תופעות הלוואי המגעילות האלה.

במסגרת הניסוי, 330 חולי כריתת בוניונומיה קיבלו אוליצרידין, מורפין או פלצבו לאחר הניתוח שלהם. אלה שקיבלו תרופה אחת דיווחו על הקלה בכאבים תוך דקות (בניגוד לשעות עבור הנשמות המסכנות שקיבלו רק את הפלצבו). אך בעוד שחולים שקיבלו 4 מ"ג מורפין דיווחו כי לקח כחצי שעה עד שהם חשים הקלה כלשהי, אלו שקיבלו 4 מ"ג של Oliceridine דיווחו בממוצע על שתי דקות בלבד. אוליצרידין, שנועד לנצל את ההבנה החדשה של החוקרים את מדעי המוח הבסיסיים של אופיואידים, הוכח בסופו של דבר כמשכך כאבים חזק מכפי שמורפיום. אפילו יותר טוב, מחקרים שסקרו עמיתים הראו כי סביר להניח שהוא גורם פחות לתופעות לוואי מסוכנות.

התוצאה "עשויה להיות התקדמות משמעותית בתרופות לטיפול באופיואידים", דיווחו שרג'ל ועמיתיו בכתב העת PAIN ביוני של אותה שנה. הם הרחיבו את פוטנציאל התרופה בתקציר של מחקר אחר שהוצג באוקטובר 2016 בישיבה השנתית של החברה האמריקאית להרדמה. "מנגנון הפעולה החדשני הזה יכול להוביל ל ... משכך כאבים יעיל ומהיר עם בטיחות וסבילות משופרים, " כתב הצוות.

כיום, Oliceridine הוא התרכובת האופיואיד היחידה מסוגה שנבדקה על בני אדם. זה כעת בניסויים קליניים בשלב III, עם התוצאות שצפויות בתחילת 2017; אם הכל יתנהל כשורה, זה יכול להיות מובא לשוק במהלך השנים הקרובות, כך אומר מייסד שותף של טרוונה ג'ונתן כינור. הפוטנציאל של התרופה הוא גדול. אוליצרידין - ותרכובות אחרות כמו זה - יכולות להיות רק הראשונה מבין שורה של תרופות עם כל ההקלה החזקה בכאב של מורפיום, אך הרבה פחות תופעות לוואי הרסניות. וכולם התאפשרו על ידי ההבנה החדשה שלנו במדעי המוח שמאחורי תרכובות אלה. "זה יכול להיות הראשון במה שאתה עשוי לחשוב עליו כמעמד חדש של אופיואידים, " אומר כינור.

והאמת היא שזה הזמן.

טבליה של ויקודין, אחד מרוב האופיואידים המרשם הקיימים כיום. (נורמה ז'אן גרגז / אלמי)

מהפכה בהמתנה

ישנם מעט אלמנטים ברפואה שלא התקדמו מאז המאה ה -19. כיום, רופאים עובדים בחדרי ניתוח חיטוי ומפעילים אנטיביוטיקה כדי להילחם בזיהום, ולא במסורי עצם להסרת גפיים בוריות. הרדמה מודרנית היא רקמה רפואית מתוחכמת, בהשוואה לכלורופורם על סמרטוט או זריקת ויסקי. אך כשמדובר בטיפול בכאבים עזים, אנו עדיין סומכים על אותו חומר גופני בו אנו משתמשים מאז לפחות 3400 לפני הספירה: אופיום.

יש סיבה שאנחנו כל כך נאמנים לפרח הזה: זה עובד. מאז ימי קדם בני האדם השתמשו בכוחו של הפרג האופיום כדי להקל על הכאב, לטפל במחלות ולייצר אופוריה. התרבות השומרית הכירה את הפרג כמו Hul Gil, או "צמח של שמחה" לפני יותר מ -5, 000 שנה; ישנם רמזים חזותיים של הפרג בממצאים יוונים המשתרעים עד 1500 לפני הספירה לפני רופאים רומיים במאות הראשונה והשניה לספירה המומלצים לאופיום מעורבב ביין לפני כריתת הגפיים. בשנת 1784 תיעד המנתח הבריטי ג'יימס מור את השימוש הידוע הראשון באופיום כדי להקל על הכאב לאחר הניתוח.

בשנת 1805, הרוקח הגרמני פרידריך סרנורנר שינה את המשחק על ידי בידוד מורפיום מאופיום. התפתחויות אחרות במאה ההיא היו מרחיבות את ההצלחה ההיא, ומשפרות את האספקה ​​ואת הזיקוק של מתחם חזק זה. בשנות החמישים של המאה העשרים, התפתחות המזרק ההיפודרמי אפשרה העברת מינונים מדויקים של מורפין ישירות לזרם הדם של המטופל, דבר שיהיה המפתח לקטיעות בית חולים שדה במהלך מלחמת האזרחים האמריקאית. בשנות ה -90 של המאה ה -19 הורחב מורפיום למערך של תרופות דמויי מורפיום הידועות באופן קולקטיבי כאופיאידים.

יחד עם זאת, חבילת התרופות הזו - הזמינה כיום כגלולות, זריקות, סוכריות על מקל וטלאים - חוללה מהפכה בטיפול בכאב. אבל ההקלה שהם מביאים אינה ללא עלות. מורפיום יתגלה גם כעל צד אפל. אפילו במאה ה -19, על פי הדיווחים, התמכרות בקרב חיילים הייתה רווחת דיה בכדי להרוויח את הכוכב "מחלת החייל".

כיום התמכרות למורפיום היא מחלת אמריקה. בארצות הברית, התייחסות היתר וההתעללות בתרופות לאופיואידים הביאו למשבר התמכרות הולך וגובר. מאז 1999, מספר המנות המנותחות של אופיואידים בארצות הברית פי ארבעה. אז יש את מספר המרשמים שנכתבו לתרופות נגד כאבים אופיואידים. על פי דברה שעה, מנהלת המרכז הלאומי למניעה ובקרה של פציעות ב- CDC, 249 מיליון מרשמים לאופיואידים נכתבו בשנת 2013 - די לכל מבוגר אמריקני שיהיה בקבוק משלו. ורבים שמתמכרים לתרופות אלה עוברים לתרופת שוק שחור זול ומסוכן יותר: הרואין.

בשנות התשעים של המאה ה -19 החלה התרופות של באייר בשיווק הרואין - המיוצר על ידי יישום התהליך הכימי של אצטילציה למורפין - כאלטרנטיבה חזקה יותר וממכרת פחות למורפיום. הרואין יתברר ככפול פי ארבעה חזק יותר ממורפיום, אך טוען שהוא היה פחות ממכר היה מתגלה כבלתי מבוסס באופן דרמטי. בשנת 2015 העריכה החברה האמריקאית לרפואה התמכרות שכמעט 600, 000 אמריקאים היו מכורים להרואין. על פי דו"ח המנתח הכללי על התמכרות ששוחרר בנובמבר, יותר מ -28, 000 אמריקנים מתו משימוש באופיואידים במרשם הרופא או בשנת 2014.

מה ניתן לעשות במגיפה זו של משככי כאבים מאוד ממכרים, לעיתים קרובות קטלניים? התשובה המתבקשת, אתם עשויים לחשוב, תהיה לנטוש אופיואידים. הבעיה היא שיש רק כל כך הרבה כאבים שמצופה מהמטופל יכול לשאת, ועד כה, רק אופיואידים היו זמינים בכדי להקל עליו.

אבל יכול להיות שזה עומד להשתנות. מחקר חדש על המנגנונים המולקולריים הבסיסיים של אופיואידים איפשר את התגליות של תרכובות חדשות שעלולות לאפשר רק הקלה על הכאב ללא כמה מתופעות הלוואי הגרועות ביותר של אופיואידים מסורתיים. (סופרת המדע בתני ברוקשייר כתבה לאחרונה על כמה מתרכובות חדשות אלה לחדשות המדע .) אם מחקר זה נושא פירות, מורפיום עשוי בקרוב לעבור את דרכו של מסור העצם של המאה ה -19 - מפנה מקום למהפכה של תרופות חדשות שאינן גורמות תלות גופנית, ואשר אי אפשר לעשות מנת יתר. סמים שעבורם הסיכון להתמכרות יהיה זניח, או אפילו ייעלמו לחלוטין.

אם הם יוצאים החוצה.

לורה בוהן במעבדה במכון המחקר סקריפס. (ג'רמי פייל / TSRI Outreach)

הדלת הכפולה

אופיואידים מסורתיים - כולל מורפין, הפנטניל הסינטטי העוצמתי והוויקודין שמקבלים מרופא השיניים שלך - כולם פועלים על ידי קשירה לקולטני אופיואידים במערכת העצבים. קולטנים אלה מגיעים בשלושה טעמים: מו, דלתא וקאפה. בקולטן המו-אופיואיד פועלים האופיואידים בקסם שלהם, ומפעילים מפל של איתות סלולרי שמפעיל את השפעותיהם לשיכוך כאבים. בשפה של מדעי המוח, אופיואידים הם "אגוניסטים" עבור מו-קולטנים, לעומת "אנטגוניסטים", שהם תרכובות הנקשרים לקולטן וחוסמים אותו, ומונעים איתות סלולרי. כאשר אופיואיד נקשר לקולטן המו-אופיואיד, הוא בסופו של דבר מוריד את הנפח על העצבים המעביר כאב. זה כמובן האפקט הרצוי.

למרבה הצער, זה לא כל מה שהיא עושה. אופיואידים גם משחררים את הדופמין הנוירוטרנסמיטור הגורם לאופוריה ויכול להוביל להתמכרות. תרכובות אלה גם מעכבות תאי עצב לירות באופן כללי יותר, כולל בחלקים במוח המווסתים את הנשימה - דבר שעלול להיות מסוכן. קח יותר מדי אופיואיד ותפסיק לנשום ותמות; זה מה זה מנת יתר. ה- CDC מעריך כי 91 אמריקנים מתים מדי יום ממנת יתר של אופיואידים. תופעות הלוואי נמשכות, מעצירות לבחילה ועד התפתחות מהירה של סובלנות כך שנדרשים מינונים גבוהים יותר ויותר לאותה השפעה.

במשך זמן רב חשבו שזו רק עסקת החבילה. שכדי להשיג הקלה מכאבים, היית צריך לחיות עם תופעות הלוואי, מכיוון שהן היו תוצאה של איתות קולטנים ל- mu-opioid. ואז הגיעה לורה בוהן, שקבעה את הבמה למדע חדש להקלה על כאבים.

בשנת 1999, בוון היה חוקר פוסט-דוקטורט במעבדה של מארק קארון באוניברסיטת דיוק, ובחן את אופן פעולתו של הקולטן לאופיואידים בעכברים. זה היה מחקר בסיסי באותה תקופה - כלומר, זה לא בוצע כחלק מתכנית לפיתוח תרופות חדשות לכאב. במקום זאת, היא אומרת, זה היה סוג המדע למען המדע שעושה קיצוצים בתקציבים. "אתה זוכר משנות השמונים, כל הפוליטיקאים היו אומרים 'לשים עכבר על צלחת חמה, איך זה יכול לעזור?'", אומר בוון, כיום רוקח במכון סקריפס במכון יופיטר, פלורידה. "ובכן, ככה זה עוזר."

באותה תקופה, החוקרים ידעו כי ישנם שני חלבונים המעורבים באיתות קולטני אופיואידים: חלבון ה- G, ועוד אחד הנקרא בטא-arrestin. כדי לחקור את תפקודו של ביתא-arrestin, בוהן לקח קבוצה של עכברים "knockout" של בטא arrestin - בעלי חיים שעברו טיפול גנטי כך שגופם לא הכיל שום ביתא-arrestin - ונתן להם מורפין לצד קבוצת ביקורת של עכברים רגילים. היה ידוע היטב כיצד עכברים הגיבו למורפין, כך שכל תגובה שונה בעכברים הנוק-אאוטים הייתה מספקת רמזים לתפקיד של בטא-arrestin.

כשאתה נותן להם מורפין, עכברים רגילים נוטים להתרוצץ בצהלה לכאורה. עכברי הנוקאאוט לא עשו זאת. "כשהתחלנו לטפל בבעלי החיים במורפין, זה היה ממש ברור ההבדל בין טיפוסי הבר לאלו שחסרים את ביתא-arrestin", אומר בוהן. "ברור לנקודה בה ילד בן שש נכנס למעבדה ואמר 'העכברים האלה שונים מהעכברים האחרים'." מחקרים מאוחרים יותר הראו סימנים מבטיחים עוד יותר: עכברי הנוקאאוט הראו פחות עצירות ודיכאון נשימתי שניתנה מורפין, והמורפין הוכיח את עצמו חזק יותר בהקלה על הכאב.

לפתע נראה כי ההשערה של חרב פיפיות אינה בהכרח נכונה. נראה כי ההשפעות של אופיואידים לא היו חייבות להיות עסקת חבילה - אתה יכול לכבות כמה אפקטים רצויים ולעזוב אחרים. כדברי כינורו של טרוונה: "בהיעדר בטא-מעצרן, מורפין היה סם טוב יותר."

תגלית המפתח הייתה כי "קולטני אופיואידים אינם מתגים / כיבוי", מסביר בוון. "זה לא 'המנעול והמפתח', שם המפתח נכנס ומסובב את המנעול והוא פשוט נפתח." במקום זאת הקולטן הוא כמו שער גינה כפול שיכול להיפתח לשני מסלולים, חלבון ה- G ובטא-arrestin שבילים. השתמש במורפיום כדי לבטל את נעילת השער, והוא נפתח כיחידה אחת לשני השבילים. שנה את השער עצמו כך שצד הבטא-ארסין יישאר נעול - כמו בעכברי הנוקאאוט של בוהן - ותוכלו לפתוח רק לדרך חלבון ה- G ולקצור את היתרונות המכריעים של מורפיום עם פחות תופעות לוואי.

יתכן שלא תמיד זה המקרה, אומר בוון, שתופעות לוואי ותופעות רצויות יחולקו בצורה מסודרת לאיתור בטא-arrestin ו- G חלבונים בכל קולטנים. אבל "אלה דברים שעלינו ללמוד", היא אומרת, "זה קורא לנו לחזור למחקר בסיסי ולהבנת באמת את הפיזיולוגיה."

הבעיה היא, אינך יכול לשנות את שער הקולט עצמו בפני בני אדם; זה ידרוש מניפולציה גנטית לפני הלידה. מה שנדרש היה, אם כן, קבוצה שונה של מפתחות: תרופות חדשות, "אגוניסטים מוטים-חלבון G", שיפתחו רק את הצד החלבוני ה- G של השער, וישאירו את ארגז הפנדורה של תופעות הלוואי המזיקות נעולות בבטחה. בשנת 2004, בוון החל לחפש אחר אותם מפתחות; אליה יצטרפו אנשים בטרוונה בשנת 2008. "הם לקחו את זה לעבר מסלול פיתוח תרופתי ולקחתי את זה לכיוון מסלול אקדמי", אומר בוון. "אני חושב שכולנו מסתובבים עם זה ורואים שכן, יש הבטחה לכך."

פרסומת מטעה לוויקודין, שפורסמה בשנת 1992. (כתב העת הרפואי של צפון קרוליינה, כרך 53)

המורפין החדש

מבחינת היציאה לשוק ולמרשמי המטופלים, Oliceridine כרגע מזנק ומתחרה ממתחרותיה. אבל זה לא התרופה היחידה שמבטיחה הבטחה. נראה כי תרכובת אחרת, המכונה PZM21, מדכאת את הנשימה - כלומר מאיטה או מונעת נשימה - במידה פחותה אפילו מאוליצרידין במכרסמים, כך לפי עבודה שפורסמה בכתב העת Nature בספטמבר. יש גם אינדיקציות לכך שזה יכול להיות פחות מתגמל, כלומר פחות ממכר מאשר אופיואידים מסורתיים.

כמו Oliceridine, PZM21 הוא תרכובת אופיואיד מוטה-אגוניסט, אך יש לו מבנה כימי שונה. מדענים עדיין לא ברור מה ההבדל במבנה זה מהווה את ההשפעות השונות של שני התרכובות, לפי הפרמקולוג בריאן שוישט מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, אחד מחברי המחקר Nature . "מלבד השימוש הקליני, PZM21, [Oliceridine] ואחרים, הם מולקולות כלים שיכולות לעזור לנו להבין את הביולוגיה של ההתמכרות, " הוא אומר. "בשילוב לפרמקולוגיה הנכונה, זה באמת יכול להרחיב את ההזדמנויות שלנו לגלות מולקולות חדשות מאוד שמעניקות השפעות ביולוגיות חדשות מאוד."

קווי חקירה אחרים חורגים מגישתו של בוון מוטה-אגוניסט. בבית הספר לרוקחות באוניברסיטת מרילנד, החוקר אנדרו קופ העביר יותר מעשור בעבודה על אופיואיד סינטטי בשם UMB425, תוך שהוא נוקט בדיוק בגישה הפוכה מחוקרים העובדים על אגוניסטים מוטים כמו Oliceridine ו- PZM21. במקום לתכנן תרופה שהיא יותר ויותר בררנית כדי לפגוע בנתיב ספציפי, הוא שואל, "מה דעתך ללכת בדרך אחרת ולהכות ביעד שני שמווסת אותה?" גישה זו - שימוש בתרופה אחת כדי לפגוע במספר קולטנים - מכונה פוליפרמקולוגיה. התוצאה היא תרופה שלפחות במכרסמים מקלה על כאבים בצורה טובה יותר ממורפין עם פחות פיתוח סובלנות.

וזה רק קצה מהפכת משככי הכאבים. דוגמה נוספת לגישה הפוליפרמקולוגית היא עבודתו של סטיבן הוסאנדס, כימאי מרפא באוניברסיטת באת '. המתחם שלו, BU08028, דומה במבנה לבופרנורפין, תרופה המשמשת לטיפול בהפרעות בשימוש באופיואידים. זה פועל הן בקולטן המו-אופיואיד והן בקולטן הנווציצפטין הקשור לקולטני האופיואידים. אצל קופים, בעלים הראו כי BU08028 מקל על כאבים מבלי לגרום לתלות, להתמכרות או לדיכאון בנשימה.

תרופות חדשות לכאב יכולות להיות רק ההתחלה. ניתן למקד לרצפטורים רבים במוח - כולל הקולטנים לדופמין, סרוטונין וקנבינואידים - גישה זו המוטה-אגוניסטית, ואולי מניבה נוגדי דיכאון טובים יותר או תרופות אחרות. טרוונה כבר בוחנת תרכובת הפועלת כאגוניסט מוטה בקולטן הדלתא-אופיואיד כתרופה אפשרית לכאבי ראש נגד מיגרנה, לפי כינור. תרופות קודמות שכוונו לקולטא הדלתא גרמו להתקפים, אך המתחם של טרוונה לא עושה זאת (התיאוריה היא שההתקפים נגרמו על ידי איתות בטא-מעצרין).

קופ, המקווה לבחון את UMB425 בפרימטים ויום אחד בבני אדם, אומר שכל התחרות היא דבר טוב. "טוב שכל המנגנונים השונים האלה יתקדמו", הוא אומר. "זה מגדיל את הסיכוי שאחד מאלה יצליח למעשה."

מינון זהירות

הפוטנציאל לאופיאידים מהדור הבא הוא גדול. אולם בפיתוח תרופות לא מובטח דבר. Oliceridine עלול לפגוע בבעיה בלתי צפויה במחקרים קליניים; UMB425 יכול להוכיח ממכר מדי או רעיל מדי אצל בני אדם. כימאי בשוק שחור יכול לסנתז את אחד התרכובות החדשות הללו ולגרום לניתוק רגולטורי. (אין זה דאגה מופשטת: בשנה שעברה הודיעה ה- DEA באופן זמני על כוונתה להכניס את המרכיבים הפעילים של צמח קרתום לתוספת I המגבילה, בעקבות דיווחים על אנשים המשתמשים בצמח לטיפול בכאב או בהתמכרות לאופיואידים. הדבר עלול להכשיל את המחקר על המיטרגינין. pseudoindoxyl, עוד אופיואיד חדש ומבטיח המבוסס על תרכובות שנמצאו ב- Kratom.)

בהתחשב בכמה הבטחות בתעשייה המפוקפקות בנושא התמכרויות ותרופות נגד כאבים בעבר, בוון נזהר במיוחד מתביעות רבות מדי, מוקדם מדי. "אני מאוד שמרנית בנושא כי אני חושבת שאנחנו חייבים להיות זהירים מאוד שלא לחזור על בעיות העבר ולדאוג לחומר אופיאטי ולהגיד שזה לא יהיה ממכר - כמו שעשו חברות מסוימות, " היא אומרת. הפילוסופיה שלה בעתיד היא להניח שלכל התרופות הללו יש סיכון כלשהו להתמכרות, ולהתייחס אליהם בזהירות. יחד עם זאת, גם אם ההתמכרות נותרה סכנה, תרופות המבטלות תופעות לוואי אחרות עדיין ייצגו צעד ענק קדימה.

עם זאת, גישתו של בוהן מעלה שאלה מכריעה: האם אי פעם ניתן יהיה להתמכר בהתמכרות מלאה - או שמא משככי כאבים תמיד יגיעו לסיכון לתוצאות אפלות? ניתוק השניים בהחלט נראה אפשרי מבחינה מדעית, אומר קופ, בהתחשב במודלים הנוכחיים של אגוניזם מוטה ופוליפרמקולוגיה. אבל התמכרות היא חיה רבת-פנים, ותמיד יכולים להיות רכיבים חדשים שעדיין אינם מובנים להם. ייתכן שאין כדור קסם, מודה קופ. "היו כמה שחר שקרי ביחס להפרדת הרצוי מההשפעות הלא רצויות של אופיואידים, " הוא אומר, "והגישות הנוכחיות שוב לא יתורגמו לטיפול באנשים במרפאה."

במילים אחרות, יש צורך להתרגש מעט, אך אל תעבירו מורפין לאולם הסקרנות הרפואית עדיין. "אני חושב שעלינו להמשיך בזהירות, אך גם לממש את ההזדמנות האדירה", אומר בוהן. "זו הזדמנות אמיתית בפיתוח תרופות."

הערת העורך, 16 בינואר 2017: עקב כיתוב תמונות בשגיאת עריכה צוין תחילה כי הפרסומת של ויקודין שהוצגה בכתב העת הרפואי בצפון קרוליינה פורסמה בשנת 1940. למעשה, כתב העת החל לפרסם באותה שנה.