מה גורם לפריצות הדרך המנצחות נובל באימונותרפיה כל כך מהפכניות

ישנם רגעים בתולדות ההישג המדעי המייעדים את סוף עידן ואת תחילתו של שלב חדש של מציאות לאנושות.

משמעותם של נקודות הטיה אלה ניכרת לעיתים בקלות. הצעד הראשון של אסטרונאוט ניל ארמסטרונג של נאס"א על ​​פני הירח ב- 20 ביולי 1969, סימן שלב חדש של חקר החלל. התקדמות אחרת לוקח שנים רבות עד שהמשמעות ההיסטורית תתבטא, עם השפעה שמעריכה לאורך עשרות שנים. כך היה בהתפתחות השעון הממוכן של המאה ה -15 והמצאת הטלפון בשנת 1876.

ניסיונות להיפטר מאנשים מנטל הסרטן שלהם מתוארכים לשנת 1600 לפני הספירה עם הכרת המחלה לראשונה. אולם הרעיון להשתמש במערכת החיסון של המטופל עצמו בכדי לחסל סרטן אגרסיבי הוא לאחרונה יותר. חתן פרס נובל פול ארליך הודיע ​​לראשונה כי מערכת החיסון עשויה לשלוט בגידולים לפני יותר מ -120 שנה. מאז ניסו החוקרים לחזק את מערכת החיסון למחיקת סרטן.

השבוע הוענק פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה לשנת 2018 לג'יימס פ אליסון וטסוקו הונג'ו על תגליות שהובילו לתרופות חדשות שמפעילות את מערכת החיסון ומניעות אותה להילחם בסרטן. טיפולים אלו יכולים להביס אפילו את הממאירות הקטלנית ביותר.

אליסון והונג'ו חוללו מהפכה בהבנתנו כיצד מערכת החיסון מכירה בתאי הגידול ויצרה שינוי פרדיגמה באונקולוגיה קלינית אשר ככל הנראה תשנה את האופן בו אנו מטפלים בסרטן בעתיד הנראה לעין.

כלי נשק סטנדרטיים למאבק בסרטן

נכון להיום, הכלים הטובים ביותר שלנו לטיפול בסרטן אגרסיבי שהתפשטו מעבר לטווח הניתוחים המרפאים היו טיפול בקרינה וסוכנים כימותרפיים מערכתיים.

לרוב טיפולים אלו הורגים את התאים הגידולים המתחלקים במהירות על ידי פגיעה ב- DNA שלהם או משבשים תהליכים תאיים חיוניים אחרים. זה הוביל לרוב התקדמות הטיפול המשמעותית שהשגנו מבחינת הישרדות לטווח הארוך בחולים עם סרטן מתקדם.

אני מאמין כי בקרוב האימונותרפיה נגד סרטן תשווה או תהיה ירידה בהשפעה של קרינה וכימותרפיה עבור חולים המאובחנים כחולי סרטן.

כדי להבין את המשמעות של תגליות אליסון והונוג'ו, יש להעריך כי החוקרים ניסו לערוך תגובה חיסונית חזקה נגד תאי הגידול במאה האחרונה. לפני עבודתם של אליסון והונוג'ו, החוקרים האמינו כי סרטן אגרסיבי לא נבדק מכיוון שהתגובה החיסונית הייתה חלשה מדי. הקונצנזוס היה שאם אפשר היה לעורר את מערכת החיסון, הוא יגיב ותשמיד את תאי הגידול הפולשניים.

מחסומי חיסון

אליסון והונג'ו, לעומת זאת, עשו זינוק קריטי כאשר איפיינו שני מסלולים חשובים וחזקים מאוד - המכונים "מחסומי חיסון" - שיכולים לכבות את התגובה החיסונית. מסלול זה מעכב תאי T - תאי דם לבנים המופקדים על השמדת תאים נגועים בנגיף ותאי גידול - ומונעים מהם "לראות" ולתקוף את הגידול.

אליסון והונג'ו זיהו ואפיינו שני חלבונים שונים, המכונים CTLA-4 ו- PD-1, בהתאמה, היושבים על פני תאי T. כאשר חלבונים אלה מקיימים אינטראקציה עם חלבונים תואמים בתאי גידול או בתאי חיסון אחרים - באופן בו מפתח מתאים למנעול - תאי ה- T נופלים ל"מצב שינה "ואינם תוקפים את הגידול.

בקרב חולים רבים עם סרטן, מסלולי CTLA-4 ו- PD-1 מכבים את פעילות החיסון נגד הגידול. ללא מעקב חיסוני, הגידולים גדלים ומתפשטים. פירוש הדבר היה כי הניסיונות המוקדמים שלנו להפעיל את מערכת החיסון היו כמו לנסות לנהוג במכונית עם דוושת הבלם לחוצה לרצפה. לא משנה איך ניסינו, או דריכנו על הדלק, הבלמים סיכלו כל התקדמות.

אולם המחקר של אליסון והונג'ו הוביל להתפתחות של סוג חדש של תרופה: נוגדנים מונוקלוניים החוסמים את מסלולי הרגולציה הנשלטים על ידי CTLA-4 ו- PD-1. תרופות אלה, המכונות מעכבי מחסום חיסוני, נקשרות בעיקרון לחלבוני CTLA-4 ו- PD-1 ומונעות מהן לכבות את תאי ה- T. תרופות נוגדנים חדשות אלה הובילו לנסיגות דרמטיות של גידולים. התוצאות כה מרשימות עד כי ה- FDA אישר את השימוש בהן במגוון סוגי סרטן מתקדמים כגון: מלנומה גרורתית, סרטן ריאות, סרטן כליות, סרטן שלפוחית ​​השתן, סרטן ראש וצוואר וגידולים אחרים.

נוגדנים החוסמים את PD-1 ו- CTLA-4, המכונים מעכבי מחסום חיסוני, משמשים באימונותרפיה לסרטן כדי לחסום אותות מתאי הגידול ותאים רגולטוריים אחרים. זה מפעיל את המערכת החיסונית ומביא לעלייה בתאי T אשר הורגים את תאי הגידול. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., אוניברסיטת פלורידה תוכנית אימונותרפיה במוח גידולי מוח, CC BY-SA)

ארסנל חדש של תרופות מעכבי מחסום

ההתרגשות סביב אימונותרפיה נגד סרטן נובעת, לא מעט, מהעובדה שהתרופות החדשות הללו מהפכות את אופן הטיפול שלנו בממאירות מתקדמות בהן כימותרפיה, ניתוחים והקרנות נכשלו. יתרה מזאת, אימונותרפיה נגד סרטן כבר הפכה לטיפול האפשרות המועדפת הראשונה במקרים מסוימים של מלנומה גרורתית, הצורה הקטלנית ביותר של סרטן העור. זה נבדק כרגע כאופציית השורה הראשונה על פני כימותרפיה מסורתית בסוגי סרטן אחרים.

CTLA-4 ו- PD-1 מייצגים רק את שתי המחסומים הראשונים המאופיינים היטב בין רשימה מורחבת של יעדים שזוהו על תאי מערכת החיסון ונחשבים חשובים לוויסות הלחימה בגידולי תאי T.

ישנם יותר מתריסר מעכבי מחסום חיסוני שכבר נכנסו להתפתחות קלינית וישנן אין סוף אפשרויות לשלב מעכבים חדשים אלה עם אלו שכבר הוכחו כמשפרים את התגובות הקליניות בחולים המטופלים.

הסיכונים לשחרור מערכת החיסון

למרות שטיפול בחיסון הוא פריצת דרך, הוא אינו נטול סיכונים לחולה. הסרת הבלמים ממערכת החיסון עלולה לעורר השלכות בלתי רצויות ובחלק מהמקרים תוצאות קטלניות עבור חולים שטופלו בתרופות. כוח ההרג של מערכת החיסון מוסדר היטב כדי להגן על תאים נורמליים מפני התקפות שעלולות לפגוע ברקמות קריטיות. הסרת הבלמים עם מעכבי מחסום חיסוני עלולה לגרום לדלקת בעור, במעי, בלב, בריאות ובאיברים חיוניים אחרים. סיכונים אלה יכולים להסתכם כשמשלבים מעכבים חזקים אלה. בנוסף, תופעות הלוואי ארוכות הטווח של עיכוב מחסום חיסוני אינן מובנות לחלוטין.

אמנם התגובות הקליניות לטיפולים אלו יכולות להיות דרמטיות, אך רגרסיות גידולים לאורך זמן מושגות רק במיעוט (בדרך כלל פחות מ 20 עד 30 אחוז תלוי בסוג הגידול) של המטופלים. כמו כן, השימוש במעכבי מחסום PD-1 ו- CTLA-4 לא הוכח כיעיל כנגד כל סוגי הגידולים. במחקרים שלנו על גידולי מוח ממאירים, הקולגות שלי ואני זיהינו תכונות ייחודיות שהופכות אותם עמידים בפני אימונותרפיה והתחלנו לזהות אסטרטגיות להתגברות על עמידות לטיפול זה.

לפיכך, יש לנו עוד הרבה מה ללמוד וחדר שיפור משמעותי על מנת למקסם את היתרונות של אימונותרפיה עבור כל החולים. עם זאת, נכנסנו באופן סופי לעידן חדש של הרפואה הקלינית עם התקדמות מואצת בטיפולים האונקולוגיים.

יותר משלושה מכל שלושה אנשים יאובחנו כחולי סרטן במהלך חייהם. למרות ההתקדמות המתמשכת שלנו במניעת סרטן ובגילוי מוקדם, חלק ניכר מאנשים אלו יתמודד עם מחלה מתקדמת. עם המשך ההתקדמות המהירה המתבססת על תגליותיהם החלוציות של אליסון והונג'ו, סביר יותר ויותר שמערכת החיסון של המטופל עצמו תוכיח את האסטרטגיה היעילה ביותר וההגנה הסופית מפני ממאירות מתקדמת ובלתי נלאית.

מאמר זה פורסם במקור ב- The Conversation.

דואין מיטשל, פרופסור לנוירוכירורגיה, אוניברסיטת פלורידה