חלבון בודד הוא שורש הווריות של דינגה

דנגה, נגיף הנישום יתושים, מדביק מדי שנה כ -50 מיליון איש והורג 22, 000. התפרצויות בהודו ובטייוואן השנה הביאו לאלפי זיהומים וכמה עשרות מקרי מוות. אין טיפול לדנגה ואין חיסון יעיל לחלוטין.

תוכן קשור

• האם יתושים GM יכולים לסלול את הדרך להפיץ וירוס טרופי?
• הערכה שמרנית לזיהומי קדחת נקמות בהודו: 37 מיליון בכל שנה

שני צוותים של מדענים, האחד באוניברסיטת אוסטרליה בקווינסלנד והשני באוניברסיטת קליפורניה, ברקלי, חושבים שמצאו את סוד הבסיסיות של דנגי: חלבון בודד, הנקרא חלבון לא מבני 1, או NS1, שמתנהג כמו הרעלים ששוחררו על ידי זיהומים חיידקיים. המחקרים נמצאים בגיליון השבוע של רפואת התרגום המדעית .

הסימפטומים של דנגי כוללים חום, פריחה, כאבי שרירים ופגיעה בכלי הדם, מה שגורם להם לדליפת פלזמה. במקרים חמורים, אובדן הנוזלים יכול להיות קטלני, והמחלה בצורתה החמורה ביותר יכולה להפוך לחום דימורי דנגי, הגורם לבחילה, הקאות ודימום או שטפי דם מתחת לעור.

רוב האנשים פשוט מתאוששים ואז יש להם חסינות לאחד מארבעת זני הנגיף. אך לא היה ברור כיצד צורתה ההמורגית של המחלה גורמת לנזק שהרג חולים. "בעיקר הנושא הוא שאתה מוציא דליפה מהנימים ומערכת הדם שלך, " אומרת אווה האריס, פרופסור למחלות זיהומיות וירולוגיה שהובילה את צוות אוניברסיטת קליפורניה, ברקלי. "אם הנוזלים לא מתמלאים, אתה עובר לזעזוע מפורק."

פול יאנג, פרופסור ראש בית הספר לכימיה ומדעי החיים באוניברסיטת קווינסלנד, וצוותו מצאו את המנגנון שבאמצעותו פועלת NS1, בעוד האריס הצליח לבודד את החלבון עצמו ולהשתמש בו כדי לחסן עכברים.

דנגה לא תמיד הייתה בעיה כזו; לפני מאה שנה זה היה מוגבל למעט מאוד מקומות באזורים הטרופיים. מלחמת העולם השנייה שינתה את זה, מכיוון שהיתוש הנושא אותה, אגס אגאפי, נישא בכל רחבי העולם על אוניות מטען. איפה שדנגה פעם הייתה זקוקה לבעלי חיים מסוימים כדי להתפשט, עכשיו זה מסתמך על בני אדם. יאנג ציין כי בני אדם הם למעשה וקטור לדנגה אצל יתושים. Aedes aegypti אוהב להתרבות בגופים קטנים של מים דוממים - בריכות ילדים, מכסי פחי אשפה ואפילו רצפת חדר אמבטיה. גם הנקבות נושכות הרבה.

מדענים כבר שיערו כי מקרים חמורים נגרמו כתוצאה מתגובה חיסונית פעילה יתר. Dengue, כמו כל הנגיפים, מתרבה על ידי השתלטות על מכונות של תאים מארחים. במקרה של דנגי, מדובר בתאים, המכונים תאים דנדריטים, המזהירים את הגוף לזיהום. הזיהום מגרה את התאים לייצר ציטוקינים, חלבונים קטנים המהווים חלק מהתגובה הדלקתית. זה בדרך כלל לא קטלני.

זיהום שני, אם כי, עם זן נוסף של דנגה, יכוון את המערכת החיסונית בצורה לא נכונה. נוגדנים מהזיהום הראשון נקשרים לזן החדש של הדנגה, מכיוון שהוא נראה כמו הראשון. אך הזן החדש מעט שונה, כך שהנוגדנים אינם יכולים לנטרל את הנגיף לחלוטין. במקום זאת הם מאפשרים לנגיף להיצמד לתאי ה- T שבדרך כלל יהרגו אותו, וזה מפיץ את הנגיף עוד יותר, מה שמגדיל את העומס הנגיפי על המטופל.

אנימציה זו מסבירה כיצד מועברים מחלות, כמו דנגה. קרדיט: ג. שפר / AAAS.

התוצאה היא יותר ייצור ציטוקינים. אחד מתפקידי הציטוקינים הוא להפוך את קירות כלי הדם לחדירים יותר, וייצור יתר גורם להם לדלוף. זו הסיבה שזיהומים שניים מובילים לרוב לצורות חמורות של המחלה ודימומים. כתמי דם זעירים מופיעים על עורו של המטופל וכיסי דם גדולים יותר מצטברים מתחת לעור.

התעלומה הייתה באיזה חלבון היה מעורב וכיצד הוא פעל. כאן נכנס הצוות של יאנג. בתחילת שנות האלפיים פיתחה הצוות דרך לבדיקת דנגה על ידי מדידת ריכוזי חלבון NS1 בזרם הדם.

"מה שמצאנו במחקר בתאילנד היה שאם לחולים היו רמות גבוהות של NS1, יש סיכוי גבוה שהם ימשיכו למחלה קשה. חשבנו שזה רק סמן לזיהום נגיפי, " אומר יאנג. "אבל אז שאלנו אם זה משפיע ישיר בעצמו."

הם החליטו לבדוק מקרוב את NS1. כשהם גילו שהוא נקשר למולקולה אחרת, הנקראת קולטן 4 דמוי אגרה (TLR4). זה מאפשר לו לקשר לתאים בדפנות כלי הדם, המכונים תאי אנדותל. NS1 עורר גם תאים חיסוניים לשחרר ציטוקינים - התגובה הדלקתית הפעילה יתר. NS1 התנהג מאוד כמו רעלן חיידקי.

יאנג אומר כי ממצאי NS1 פירושו שכדי לטפל בדנגה ניתן יהיה להשתמש בתרופות קיימות. גרסה מסוימת של אלה המטפלים בספטיס, למשל, עשויה לעבוד.

NS1 מפעיל ישירות מקרופאגים של עכברים ותאי חיסון אנושיים דרך הקולטן TLR4 המולדת-חיסונית. ה- NS1 המופרש גרם לעלייה תלויה במינון בציטוקינים פרו-דלקתיים, ושיבשה את שלמות התאים החד-תאיים של האנדותל והובילה לדליפה של כלי הדם. חסימת TLR4, על ידי אנטגוניסט או נוגדן ל- NS1, שמרה על שלמות האנדותל ועיכבה דליפת כלי דם. (ה. מקדונלד / רפואה תורנית מדעית)

השאלה הבאה הייתה האם אפשר להפסיק את זה. הצוות של האריס בחן את התפקיד של NS1 בהידבקות בדנגה בצורה ישירה יותר. הם עשו ניסויים בעכברים, הדביקו אותם עם דנגה ואז עם החלבון בפני עצמו. הם השתמשו ב- NS1 מכל ארבעת זני הדנגה.

החוקרים מצאו כי בשני המקרים העכברים פיתחו נוגדנים. הם גילו כי NS1 לבדו יכול לגרום לכלי הדם לדלוף נוזלים. "חשבנו שאולי לחלבון היה תפקיד בזליגת כלי הדם, " אומר האריס.

נראה כי עכברים שקיבלו כמות קטנה של NS1, שהראו תגובה חיסונית, מוגנים מפני הנגיף. הסיבה, טוענת האריס, היא שהנוגדנים מקשרים לחלבון עצמו ולא לזן ויראלי ספציפי, וה- NS1 המיוצר על ידי כל ארבעת זני הדנגה זהה.

ההגנה מפני הנגיף לא הייתה במאה אחוז בכל הזנים השונים של דנגה (המכונה DENV1, DENV2, DENV3 ו- DENV4). במחקר שערך, הצוות של האריס מצא כי כאשר מחוסנים עם ה- NS1 מ- DENV2, ההגנה הייתה 100 אחוז מאותו זן. זה היה 75 אחוז מ- DENV1, ו- 60 אחוז מ- DENV3 ו- DENV4.

לאחר מכן הם בדקו את החלבון והנגיף על תאי אנדותל ריאתי אנושי בתרבית. הם ראו ש- NS1 לא יכול היה לפגוע בתאים כאשר חלבון TLR4 נחסם - הוכחה נוספת לכך שה- NS1 הגורם לדליפת כלי דם אצל בני אדם.

האריס מציין כי עבודתם, יחד עם ממצאי הצוות של יאנג כי TLR4 מקשרים דנגי לתאים אחרים, מציעה תובנות חשובות. "אם אנו יכולים למקד ל- TLR4, יש לנו דרך חדשה לבצע טיפול", היא אומרת בנוסף לחיסון.

עדיין יש הרבה עבודה, היא אומרת. בעוד שהם יודעים ש- NS1 הוא האשם, עדיין לא ברור איזו חתיכה ספציפית של NS1 היא זו שמייצרת את הנוגדנים הנכונים ופוגעת בתאים. היא מציינת שגם ווירוס הנילוס המערבי הוא בעל NS1 ומתנהג אחרת. "ל- NS1 יש חבורה שלמה של תפקידים שלא מובנים היטב", היא אומרת.

עם זאת, העבודה החדשה יכולה להוסיף נשק נוסף עבור פקידי בריאות הציבור כדי לשלוט במחלה; השיטות הרגילות מתמקדות בשליטה על היתוש.

הקבוצות של יאנג והריס אינן היחידות שעובדות על דנגה. לסנופי פסטר, חברה המפתחת, מייצרת ומספקת חיסונים, יש חיסון חדש הרשום במספר מדינות; אישור לשימוש יכול להגיע בחודשים הקרובים, אומרת סוזן ווטקינס, מנהלת תקשורת בכירה. החיסון נגד סנופי משתמש בנגיף מנוכר (זהו למעשה נגיף קדחת צהוב עם "מעיל" של דנגה).

על פי מחקר שפורסם בכתב העת לרפואה של ניו-אינגלנד, המועמד לחיסון סנופי הגן בממוצע על 66 אחוז מהמתנדבים בני 9 שנים ומעלה כנגד ארבעת זני הדנגה, ומתוכם 93 אחוזים היו מוגנים מהצורה הקשה של המחלה. עם זאת, החיסון נגד סנופי אינו מציע את אותה רמת הגנה מפני כל ארבעת הזנים - כנגד סוג אחד הוא היה יעיל רק 42 אחוז, בעוד שהוא היה 77 אחוז יעיל כנגד סוג אחר.

יתרון נוסף של השימוש ב- NS1 כבסיס לחיסון הוא שהוא כלל אינו כרוך בשימוש בנגיף. "ה- FDA היה שמח יותר אם היינו יכולים לדלות חתיכות מהחלבון הגורמות למחלות ולהשאיר את אלה שמעניקים הגנה", אומר האריס.