קטמין מנהיג משהו מחיים כפולים, המיישר את הגבול בין מדע הרפואה לתרופת המפלגה. מאז המצאתו בראשית שנות השישים, קטמין נהנה מקיום שקט כחומר הרדמה וטרינרי וניתן במינונים גבוהים. אך בחיים שניים ופראיים יותר, השפעות הקטמין במינונים נמוכים יותר - תחושה עמוקה של ניתוק מהעצמי והגוף - הפכו לפייבוריטים לא חוקיים בקרב חובבי פסיכדלים. החלוץ ג'ון לילי, החלוצי מדעי המוח, שניסה במפורסם להקל על התקשורת בין בני אדם לדולפינים, השתמש בסם בסוף שנות השבעים במהלך ניסויים במיכלים של חסך חושי. בשנות התשעים, הסם עשה את דרכו לרחבת הריקודים כ"ק 'מיוחד ".
לאחרונה, קטמין קיבל תפקיד שלישי, בלתי צפוי לחלוטין. מאז תחילת שנות האלפיים, התרופה נחקרה כתרופה בעלת עוצמה ייחודית לטיפול בדיכאון קשה והפרעה טורדנית כפייתית (OCD). כאשר ניתן כאינפוזיה תוך ורידית, קטמין יכול להרים תסמיני דיכאון ו- OCD מחולים שלא מצליחים להגיב לתרופות נוגדות דיכאון שכיחות כמו פרוזאק ואף להתנגד לטיפולים כמו טיפול אלקטרוכונווסיבי.
עם זאת, לא ברור בדיוק כיצד קטמין מייצר השפעות נוגדות דיכאון. תרופות נוגדות דיכאון כמו פרוזאק הם מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) המגבירים את רמות הטרוטרנסמיטר סרוטונין במוח, שלפי ההערכה הוא משפר את מצב הרוח. מנגנון הפעולה העיקרי של קטמין לייצור השפעות הרדמה דיסוציאטיבית, לעומת זאת, תלוי במוליך עצבי אחר, גלוטמט.
"ההשערה הרווחת להשפעת האנטי דיכאון של קטמין היא שהיא חוסמת קולטן (או יציאת עגינה) לגלוטמט, " אומרת קרולין רודריגז, פרופסור לפסיכיאטריה בסטנפורד, שערכה חלק מהמחקר החלוצי בנושא קטמין כטיפול OCD.
עם זאת, מחקרים חדשים מראים כי השפעת קטמין על קולטני הגלוטמט, ובמיוחד על קולטן ה- NMDA, אינה עלולה להיות הגורם היחיד להשפעותיו נגד דיכאון. על פי מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת האמריקאי לפסיכיאטריה של רודריגז ועמיתיה בסטנפורד, קטמין עשוי להפעיל גם מערכת שלישית במוח: קולטני אופיואידים.
ידוע שקטמין נקשר באופן חלש לקולטן המו-אופיואיד, ופועל כאגוניסט כדי לייצר תגובה פיזיולוגית באותו אתר במוח בו נרקוטים כמו מורפין מפעילים את השפעתם. כמו כן ידוע כי לאופיואידים עלולים להיות השפעות נוגדות דיכאון, אומר אל שצברג, פרופסור לפסיכיאטריה בסטנפורד, ומחבר המחקר החדש.
לשצברג מעולם לא היה הגיוני כי ההשפעות הנוגדות דיכאון של קטמין היו תוצאה של חסימת קולטני הגלוטמט, שכן הניסיונות להשתמש בתרופות אחרות החוסמות גלוטמט כתרופות נגד דיכאון נכשלו במידה רבה. הפסיכיאטר של סטנפורד, שבילה את הקריירה שלו בחקר דיכאון, תהה אם החוקרים הפעילו ללא ידיעה קולטנים לאופיואידים בעזרת קטמין.
"אתה יכול לבדוק זאת באמצעות אנטגוניסט של מערכת האופיואידים כדי לבדוק אם חסמת את ההשפעה אצל אנשים המגיבים לקטמין, " הוא אומר. "וזה מה שעשינו."
החוקרים גייסו 12 נבדקים עם דיכאון עמיד לטיפול והעניקו להם או עירוי של קטמין שקדם לפלסבו, או קטמין שקדם לו מנה של נלטרקסון, חוסם קולטני אופיואידים. מבין אלה, שבעה נבדקים הגיבו לקטמין עם פלצבו, "וזה היה מאוד דרמטי", אומר שצברג, כשהוא מביא לדיכאון עד למחרת. "אבל במצב האחר, הם לא הראו שום השפעה, " מה שמרמז שפעילות הקולטנים לאופיואידים, ולא חסימת קולטני הגלוטמט, הייתה זו האחראית.
בעוד שחוסמי אופיואידים מנעו מקטמין להפעיל את הקולטנים הנלווים אליו, הוא לא חסם את ההשפעות הדיסוציאטיביות של התרופות, מה שמרמז על ניתוק בלבד לא ישפיע על הדיכאון. "זה לא זה, 'היי, אנחנו נהיה קצת מוזרים ותקבל את האפקט'", אומר שצברג.
הערעור על השימוש בקטמין כתרופה נגד דיכאון הוא די ברור. בעוד שנוגדי דיכאון טיפוסיים יותר עשויים לדרוש שישה עד שמונה שבועות כדי לייצר יתרונות, קטמין עובד תוך שעות.
"המטופלים שלנו מתבקשים להסתובב שם עד שייכנס לתוקף הטיפול התרופתי והדיבורי", אומר קרלוס זאראטה, ראש ענף הטיפול הרפואי והפתופיזיולוגיה של המכון הלאומי לבריאות הנפש (NIMH) שלא היה קשור למחקר החדש. בזמן שהם ממתינים לטיפולים המסורתיים שייפתחו, חולים "עלולים לאבד את חבריהם או אפילו לנסות להתאבד."
טיפול שעובד תוך 24 שעות? "זה ענקי."
בקבוקון קטמין. התרופה משמשת בעיקר כחומר הרדמה אך צובר פופולריות כתרופת דיכאון יעילה. (Wikimedia Commons) אולם המחקר הקושר קטמין לפעילות אופיואדית פירושו מנה נוספת של זהירות. בעוד שקטמין פועל במהירות, ההשפעות האנטי-דיכאוניות של התרופה נמשכות רק מספר ימים עד שבוע, כלומר, יש צורך במנות חוזרות בפועל. על חוקרים וקלינאים לשקול את הסיכון להתמכרות בשימוש ארוך טווח, אומר שצברג. "בסופו של דבר תעבור לסוג של סובלנות, אני חושב, וזה לא טוב."
עם זאת, הממצא החדש מבוסס על שבעה נושאים בלבד, והוא עדיין צריך לשכפל אותו על ידי מדענים אחרים, אומר פרופסור ייל לפסיכיאטריה גרג סנאקורה, שלא היה מעורב במחקר החדש. וגם אם ישוכפל הניסוי, זה לא היה מוכיח שפעילותו של קטמין אחראית להשפעותיו נגד דיכאון.
"זה לא מראה את זה בכלל", אומר סנאקורה, שחוקר גלוטמט, הפרעות במצב הרוח וקטמין. "זה מראה שמערכת האופיואידים צריכה לפעול כדי לקבל תגובה זו."
Sanacora משווה את המחקר החדש לשימוש באנטיביוטיקה לטיפול בדלקת אוזניים. אם היית נותן תרופה נוספת החוסמת את ספיגת האנטיביוטיקה בבטן, היית חוסם טיפול בזיהום באוזן, אך לא היית מסיק כי אנטיביוטיקה נלחמת בדלקות אוזניים דרך ספיגת הקיבה - אתה רק צריך קיבה שמתפקדת כרגיל כדי לאפשר את האנטיביוטיקה. לעשות את העבודה שלו. באופן דומה, יתכן כי קולטני אופיואידים יצטרכו לתפקד כרגיל כדי שקטמין יפיק תופעות נוגדות דיכאון, גם אם פעילות אופיואידים אינה אחראית ישירות לתופעות אלה.
מסבך את העניינים עוד יותר, לעתים קרובות, פלסבוסים גורמים לחולים לחוות פחות כאבים, אך חוסמי אופיואידים כמו נלטרקסון הוכחו כמונעים תגובה זו, על פי Sanacora. יכול להיות, הוא מציע, שכל מכשירי המרפאה - הצוות הסיעודי, הציוד - הפעילו אפקט פלצבו המתווך על ידי מערכת האופיואידים במוח, והמטופלים שקיבלו נלטרקסון פשוט לא הגיבו לאפקט פלסבו זה.
"זה כלי חשוב מאוד ועוצמתי שנמצא בכל הרפואה ולא רק בפסיכיאטריה", אומר סנאקורה. "ואנחנו יודעים שמערכת האופיאט מעורבת, במידה מסוימת, בסוג זה של תגובה."
החוקרים מציינים בעיתון גם כי פעולתו של קטמין בקולטן הגלוטמט עדיין חשובה. "קטמין פועל בשלושה שלבים ברורים - השפעות מהירות, השפעות מתמשכות וחזרה לקו הבסיס", אומר רודריגז. איתות אופיואידים עשוי להתברר כמתווך להשפעות המהירות של קטמין, בעוד ש"מערכת הגלוטמט עשויה להיות אחראית להשפעות הקיימות לאחר חילוף חומרים של קטמין. "
פרשנות אחת היא שקטמין חוסם קולטני גלוטמט על נוירונים מעכבים, כלומר הם מסמנים לנוירונים אחרים לירות פחות אותות. על ידי חסימת ירי נוירונים אלה, קטמין עשוי להעצים את פעילות הגלוטמט בשאר המוח, ולייצר השפעות אנטי דיכאוניות שנמשכות לאחר שהפעילות האופיואיד מתה.
"המציאות היא שהיא נמצאת באזור אפור, " אומרת סנאקורה. "זו רק חתיכה אחת קטנה של פאזל גדול מאוד או דאגה שאנחנו באמת צריכים להסתכל על הנתונים בסך הכל."
נתונים אלה צפויים. תוצאות מבדיקה קלינית של חברת Janssen Pharmaceuticals באמצעות אסקטמין, איזומר של קטמין, ובו מעורבים מאות נבדקים, יהפכו בקרוב לציבוריות, כך טוענת Sanacora שהתייעצה עם החברה. וב- NIMH, זאראט ועמיתיו בוחנים הידרוקסינורקטמין, מטבוליט של קטמין שעשוי לספק את אותם יתרונות אך ללא תופעות הלוואי הדיסוציאטיביות.
המטרה הסופית של כל המחקר הזה היא למצוא תרופה דמויה קטמין עם פחות התחייבויות, ומטרה זו להחזיר את החוקרים ליסודות המדע.
"מבחינתי, אחד החלקים המלהיבים במחקר זה הוא מציע כי המנגנון של קטמין הוא מסובך, הוא פועל על קולטנים שונים מעבר לגלוטמט והוא תחילתו של הדיאלוג המרגש הזה, " אומר רודריגז. "לפעמים המדע הגדול מעלה יותר שאלות מאשר תשובות."
